救贖中藥注射劑
由于有效成份、致敏原皆不明確，安全再評價這條中藥注射劑的救贖之路并不樂觀
7月初，衛(wèi)生部副部長尹力稱，今年將制定并公布面向各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的2012年版國家基本藥物目錄，這是自2009年《國家基本藥物目錄(基層部分)》頒布以來的第一次調(diào)整。
國家基本藥物目錄調(diào)整中，備受關(guān)注的是，目錄中的八種中藥注射劑是否會有增刪。
注射劑的危險在于，藥物避免了皮膚、粘膜和肝臟屏障和消化吸收途徑后，直接入血，進(jìn)入人體各組織器官，這使得發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性比口服等給藥途徑要大。
6月25日，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站通報脈絡(luò)寧注射液和喜炎平注射液兩種中藥注射劑的不良反應(yīng)信息。此前，1月、3月國家藥監(jiān)局還通報了生脈注射液和香丹注射液引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)問題。在嚴(yán)重不良反應(yīng)中，過敏反應(yīng)明顯占比例較大。與脈絡(luò)寧注射液一樣，生脈注射液亦為2009年《國家基本藥物目錄(基層部分)》成員。
目前造成中藥注射液安全危機(jī)的最重要原因，就是致敏原和有效成份不明。
2015年版《中國藥典》已經(jīng)要求進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑的安全性控制，研究建立中藥注射劑異常毒性、過敏反應(yīng)、高分子聚合物、蛋白、樹脂等有關(guān)物質(zhì)檢查的新方法。
事實(shí)上，國家藥監(jiān)局主導(dǎo)的中藥注射劑安全性再評價工作開展已近三年，亦旨在控制用藥風(fēng)險。此舉被視作中藥注射劑屢現(xiàn)不良反應(yīng)的救贖之路，但就其目前的進(jìn)展看，并未能解決中藥注射液的根源問題。
致敏原模糊
與化學(xué)藥注射劑不同，中藥注射劑的麻煩在于，研發(fā)之初簡單上馬，不夠嚴(yán)謹(jǐn)。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心專家、原海軍總醫(yī)院藥劑科主任孫忠實(shí)告訴《財經(jīng)》記者， 1941年八路軍發(fā)明中藥注射劑，研發(fā)之初直到上世紀(jì)80年代，基礎(chǔ)研究和相關(guān)科研缺失，工藝落后，有效成份大部分不清楚，其原藥材質(zhì)量也不穩(wěn)定。在早期，中藥注射劑說明書甚至不提及不良反應(yīng)，因?yàn)楫?dāng)時普遍認(rèn)為中藥無毒無副作用。
脈絡(luò)寧注射液始于上世紀(jì)80年代，由金陵藥業(yè)股份有限公司(下稱金陵藥業(yè)，000919)南京金陵制藥廠獨(dú)家生產(chǎn)，其適應(yīng)癥為清熱養(yǎng)陰，活血化瘀，用于血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化性閉塞癥等病。目前其不良反應(yīng)注明為：本品偶見皮膚瘙癢、皮疹、頭痛、心悸，罕見呼吸困難、過敏性休克。
2011年1月1日至12月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到有關(guān)脈絡(luò)寧注射液藥品不良反應(yīng)病例報告1500例，其中嚴(yán)重病例報告189例。最為突出的是嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其次是呼吸系統(tǒng)損害。國家藥監(jiān)局列舉的案例中，一位55歲女性患者，因患腦梗塞就診，在脈絡(luò)寧注射液30毫升靜脈滴注約2分鐘時，患者出現(xiàn)呼吸困難，口唇發(fā)紺。
脈絡(luò)寧中的金銀花富含的綠原酸被認(rèn)為最有嫌疑。一般認(rèn)為，綠原酸與人類血清蛋白的結(jié)合物有高度致敏性，在脈絡(luò)寧注射液進(jìn)入人體后，可能有寒戰(zhàn)、頭痛等全身性損害，以及出現(xiàn)皮疹、瘙癢、蕁麻疹等。但是，金陵藥業(yè)技術(shù)中心主任徐向陽接受《財經(jīng)》記者采訪時表示，綠原酸成份雖被業(yè)界認(rèn)為可能是致敏原，不過在豚鼠類動物實(shí)驗(yàn)中并沒有出現(xiàn)過敏反應(yīng)。
這讓研究人員困惑不已。中國工程院院士、中國中醫(yī)科學(xué)院首席研究員李連達(dá)也認(rèn)為，目前對于多種中藥注射劑含有的綠原酸是不是致敏原，尚無定論。
中藥注射劑成份復(fù)雜，可能存在引發(fā)過敏反應(yīng)的各種抗原。此外，各種添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑以及其制備中，一些雜質(zhì)也易誘發(fā)過敏反應(yīng)。
致敏原普遍存在于中藥注射劑各個品種。中藥注射劑的過敏事件中，最引人關(guān)注的當(dāng)屬2006年魚腥草注射液事件。2006年5月26日，湖北武漢一名3歲女孩使用魚腥草注射液后死亡，至此，武漢市已有四人因使用魚腥草注射液死亡。2005年，北京市也有兩例因魚腥草注射液產(chǎn)生不良反應(yīng)死亡案例。
魚腥草注射液是魚腥草蒸餾提取的滅菌水溶液，被中醫(yī)藥界認(rèn)為是抗病原微生物、抗炎、抗過敏良藥，且價格低廉，能夠減少抗生素濫用。但正是這種抗過敏藥物引起了嚴(yán)重過敏，其致敏原僅明確了一種，即可以增加藥物揮發(fā)成份溶解度的吐溫80(Tween-80)。
但吐溫80問題至今也未能根本解決，處理方式僅是將其進(jìn)行純化以去除雜質(zhì)，并降低其在魚腥草注射液(肌注)中含量和濃度。
對于過敏反應(yīng)，國家藥監(jiān)局提出，建議醫(yī)護(hù)人員在用藥前詳細(xì)詢問患者的過敏史，過敏體質(zhì)者慎用。
孫忠實(shí)則認(rèn)為，中藥注射劑的致敏原問題需研究清楚，而不能以非化學(xué)藥之由區(qū)別對待，“都是打到血管里，致敏原應(yīng)要求一樣”。
有效成份不清
除了致敏原不明外，中藥注射劑的有效成份缺乏明確的定性和定量。
按照中藥注射劑的相關(guān)規(guī)定：有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應(yīng)不少于90%。也就是說，其雜質(zhì)或不明物質(zhì)不可多于10%；而對于多成份制成的注射劑，其明確成份的含量因品種而異，在同品種中應(yīng)以質(zhì)量控制水平較好的作為評價依據(jù)。
中國中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)理論研究所研究員、國家藥典委員會執(zhí)行委員周超凡發(fā)現(xiàn)，大部分中藥注射劑含量測定指標(biāo)并非單一成份，而是總黃酮、總生物堿、總固體物等不明確的混合成份，這類物質(zhì)均為多種同類物的混合物，其組成比例不一致，同一混合物的各組分生物活性也不同。他指出，只有以有效的單體成份為含量測定指標(biāo)，才能較好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。
對于注射劑而言，藥味越多，成份越復(fù)雜，越容易引起不良反應(yīng)。化學(xué)藥注射劑一般成份簡單，而2009年《國家基本藥物目錄(基層部分)》收錄的柴胡注射液、丹參注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、清開靈注射液、生脈注射液、參麥注射液、脈絡(luò)寧注射液等八種中藥注射劑中，后四個皆為復(fù)方注射液。復(fù)方，即含兩味或兩味以上的中藥。
作為中藥復(fù)方靜脈注射液，脈絡(luò)寧注射液成份共有多少種并不清楚，徐向陽告訴《財經(jīng)》記者，已知的脈絡(luò)寧注射液的有效成份大約9個。脈絡(luò)寧注射液目前在生產(chǎn)中檢測3個成份：綠原酸、肉桂酸、5-羥甲基糠醛。公司內(nèi)控測11個成份，這已是較為嚴(yán)格的做法。
多位關(guān)注脈絡(luò)寧注射液不良反應(yīng)的研究者指出，這種注射液活性成份的分布、吸收和代謝過程尚未闡明。
由于成份十分復(fù)雜，中藥注射劑要將各成份藥物作用機(jī)理研究清楚也困難重重。雖然2006年魚腥草注射液事件后，含魚腥草或新魚腥草素鈉的肌肉注射劑，在提高質(zhì)量控制后又逐漸恢復(fù)生產(chǎn)。但醫(yī)學(xué)界對魚腥草注射液等品種相關(guān)不良反應(yīng)的產(chǎn)生原因、發(fā)生機(jī)制、可否通過干預(yù)措施避免等都不清楚。
再評價還是再研究
中國目前批準(zhǔn)使用的中藥注射劑141種，在生產(chǎn)的有111種，有30種因種種問題停產(chǎn)，在產(chǎn)企業(yè)154家。近年來，魚腥草注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、復(fù)方蒲公英注射液、魚金注射液等多個品種均曾發(fā)生不良反應(yīng)事件。
雖然反對者認(rèn)為，中藥注射劑安全問題突出，且沒有證據(jù)顯示其優(yōu)于化學(xué)藥注射液，不能證明其具有不可替代性。但鑒于2009年國家基本藥物目錄遴選原則是“臨床必需、安全有效、價格合理、使用方便、中西藥并重”，一些中醫(yī)藥人士強(qiáng)調(diào)，中藥注射劑質(zhì)優(yōu)價廉、臨床需求量大，且在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)使用范圍廣、用量大。
孫忠實(shí)分析，即將出臺的2012年版國家基本藥物目錄中，還會有中藥注射劑，可能不會太多。因?yàn)榘l(fā)掘祖國醫(yī)學(xué)寶庫，始終將中醫(yī)藥放在重要位置是國策，所以在基本藥物目錄或藥典中均會強(qiáng)調(diào)不能忽視中醫(yī)藥。
不過，《財經(jīng)》記者獲悉，國家藥監(jiān)局2012年計劃淘汰11個中藥注射劑品種，目前正在論證中。這些注射劑均為臨床上不常用，涉及止疼、肌肉松弛等功效的品種。
引發(fā)淘汰程序的正是2006年魚腥草注射液事件后，國家藥監(jiān)局主導(dǎo)的對中藥注射劑的安全性再評價工作。全國政協(xié)委員周超凡于2006年“兩會”期間聯(lián)合20名政協(xié)委員提交要求啟動中藥注射劑上市后再評價的提案。他指出，有八種注射劑沒有含量測定，而含量測定是控制藥品質(zhì)量不可或缺的重要指標(biāo)。
當(dāng)年6月1日，國家藥監(jiān)局即發(fā)出在全國范圍內(nèi)暫停使用魚腥草注射液等七種注射劑的通知，并隨后啟動被停品種的安全性鑒定。至2009年7月又下發(fā)《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》。此舉被視為中藥注射劑救贖之路。
中國中醫(yī)科學(xué)院首席研究員李連達(dá)分析，100個中藥注射劑如有50個品種進(jìn)行“再評價”，且每種藥物常由多家生產(chǎn)，每個廠家產(chǎn)品均需單作“再評價”，每種要觀察3萬例病人，則需觀察500萬例以上的病人，涉及總金額約需幾十億元，此外，還要動員幾百家醫(yī)院，幾千名醫(yī)務(wù)工作者參加研究工作。
在如此規(guī)模、難度、投入之下，如果考慮不周，科研設(shè)計或執(zhí)行過程有缺欠，則可能功虧一簣、勞民傷財。
此次國家藥監(jiān)局的著眼點(diǎn)是“再評價”，而非“再研究”。“再評價”是對生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風(fēng)險排查，保證產(chǎn)品質(zhì)量等工藝環(huán)節(jié)，并未直指中藥注射劑致敏原、有效成份等未明確的核心研究內(nèi)容，這使醫(yī)學(xué)界對這條中藥注射劑救贖之路產(chǎn)生疑慮。
孫忠實(shí)指出，中藥注射劑的隱憂是每個品種的有效成份和有害成份的定量與定性不確定，即使其GMP(良好作業(yè)規(guī)范)和質(zhì)量檢驗(yàn)再嚴(yán)格，其不良反應(yīng)的根源也沒有得到解決。
李連達(dá)對《財經(jīng)》記者分析，對于中藥注射劑，僅僅是重復(fù)臨床驗(yàn)證，而原來的缺點(diǎn)以及藥物本身沒有任何變化的話，不能從根本上提高安全性。因此，僅僅考慮安全再評價尚不夠，而要根據(jù)過去臨床經(jīng)驗(yàn)，尤其是對發(fā)生了醫(yī)療事故的品種，進(jìn)行再研究。
【作者：《財經(jīng)》記者 孫滔 】
